small-world and economical brain

局在的、いわゆる下位の認知機能については、ある程度までは従来の還元主義的方法論で解くことができるかもしれない。しかし、高次の心的機能になればなるほど、単純な解剖学的構造や生理学的現象との因果的距離が広がってゆく。それは、あたかも、心的現象が因果的に閉じた一つの現象領域を構成しているかのようである。だからこそ、精神病理学とか精神分析といった理論が臨床上決しておろそかにできないのだろう。しかし、脳と心的現象との関係を考えようとすると、従来の還元主義的手法では脳や心的現象の圧倒的な複雑さを前にして大きな限界が生じてしまう。そのため、新たにシミュレーションなどのトップダウン的な手法とともに中間レベルにおける解析手法をとる必要性が出てくる。精神医学の歴史は、度重なる還元主義的方法の隆盛とその後に続く大きな失望と反動作用の連続であった。極端に言ってしまえば、精神医学はまさしくこのような還元主義的方法論でのアプローチが困難、というか不可能である高次の心的機能を扱おうとする医学の一領域なので、グラフ理論やネットワーク解析のように脳の途方もない複雑さを抽象化してゆく手法は僕ら精神科医にとってはとても魅力的だ。

最近読んだ論文。前回に続いて今回もグラフ関連のペーパーをピックアップ。

Achard S, Bullmore E.
Efficiency and cost of economical brain functional networks.
PLoS Comput Biol. 2007 Feb 2;3(2)

要約すると、15人の若年健常被験者と11人の老年健常被験者において、resting-state下でf-MRIをスキャンニングし、90個のノードのconnectiviyをwavelet correlation analysisを用いて推定し(frequency intervalが0.06-0.11Hzの区間)、得られた数値をもとにして重み付けされた(weighted)グラフを再構築したところ、両群の被験者のグラフは"スモールワールドネットワーク"および"economical"な特徴を示した、という内容。驚いたことに、authorは２人ともケンブリッジの精神科医だという。Achardは、fMRIで得られたデータにグラフ理論を応用して、これまでにもいくつかの面白い研究を行っている。ケンブリッジは、Achardの他にも、Bassettとか、Bullmoreなどが色々とグラフ理論を脳科学に応用した研究を行っているようで、動向を追って行きたい。

なお、このスタディでは、スモールワールドネットワークの指標として、前回の記事で触れたcharacteric path length(L)とclustering coefficient(C)ではなくて、"cost"および、その関数とみなされる"global efficiency"と"local efficiency"という指標を採用している。efficiencyは、2001年にLarotaとMarchioriによって導入された指標だ。

"cost"の最も単純な定義は、「グラフがもつエッジの総数」だ。ネットワーク構築のために、脳が支払った代償と理解すればよいだろう。また、"global efficiecy(E global)"とは、「グラフ内の任意の２つのノード間の最短距離の調和平均の逆数」と定義される（ちなみに、どうして調和平均をとるのかは、よく分からない）。言うなれば、global efficiencyはネットワークの情報伝達(information transmission)の効率性の指標だ。これに準じて、各ノードからの情報伝達の効率性の指標として"nodal efficiency"を、「グラフ内のある特定のノードと他の全てのノードとの最短距離の調和平均の逆数」と定義することもできる。また、"local efficiency(E local)"は、「グラフ内部のサブグラフG(i)における任意の２つのノード間の最短距離の調和平均の逆数」という形で定義される。

WattsとStrogatzによれば、スモールワールドネットワークは、「ランダムネットワークよりも大きいCをもちながら、同時にregular networkよりも小さいLを示すグラフ」を指す。これと全く同じような事態をefficiencyで考えてみるとと、次のようになる。すなわち、同等の格子（costが同等だ、という意味)よりも大きなglobal efficiency(しかし、同等のランダムネットワークよりも小さい)をもち、同等のランダムネットワークよりも大きなlocal efficiency(しかし、同等の格子よりも小さい)をもつグラフをスモールワールド的であると判断する。このあたりの詳細は、文献を直接読むと詳しく書いてある。特に、小さなcostで、大きなglobalおよびlocal efficiencyを示す場合、そのグラフは"economical"なグラフであると評価される。

clustering coefficientとcharacteric path lengthを使ってスモールワールド性を評価する際の問題点は、グラフ内に孤立したノードが出現した場合にLが無限大になってしまうこと（もしくは、characteric path lengthは全てのノードが一つ以上のエッジをもつグラフにおいてのみ適応されうる）だった。このような問題点は、characteric path length　とclustering coefficientの代わりに、efficiencyを使ってグラフを評価することによって解決される。このようなefficiencyがもつスモールワールドネットワークの指標としての有用性は、特にブレインイメージングにグラフ理論を応用する際に有利だ。というのも、ブレインイメージングのデータからグラフを再構築すると、閾値の設定値によって孤立したノードが出現しやすいからだ。さらに、characteric path lengthが重み付けされていないグラフにのみ適用することが可能だったのに対して、efficiencyは、重み付けされたグラフにも適用することが可能という利点がある。

この研究では、加齢により、あらゆるcostのグラフに対してもglobal　およびlocal efficiencyが低下することが示されている。このような変化は、frontal、temporal、subcortical regionで顕著であったという。さらに、両群にD2アンタゴニストであるSulpiride(400mg)を服用させた場合には、low-costのグラフの場合にglobalおよびlocal efficiencyが低下することも示されている。

オーサーが精神科医だから、という事情もあるが、「D2アンタゴニストによるefficiencyの低下」という結果を示しているのは、明らかに統合失調症を視野に入れているのではないかと思われる。ただし、その意味については、もう少し考えてみたい。

また、association cortexがより多くのエッジをもつのに対して、paralimbic cortexなどの他の領域がもつエッジ数は比較的少なく、association cortexなどの特定の領域群が脳内の"ハブ"として機能している可能性も示されている。

このような結果をみると、おそらく脳は進化と発達の過程を通して、情報処理のために経済的かつ効率的な組織化の戦略をとってきたのだと想像できる。グラフ理論の文脈からエーデルマンのニューラルダーウィニズムを再考することも可能だという気がしてきた。発達にともなって、ネットワークのconnectivityがどのように変化していくかという研究は、僕の知るところまだ行われていないようだが、面白い結果が出るのではないかと思う。

今日の音楽：DJ Disse/When I'm bored I change colour(CD)
Music for Dreamsから。抑制のきいた、トライバルなダブ。

The application of graph theory to complex networks in the brain

このところ、病院での仕事が猛烈に忙しい。夏季休暇体制だから仕方がないけど、何だか、旅行気分も一気に吹っ飛んでしまった。

最近読んだ論文。

Reijneveld JC, Ponten SC, Berendse HW, Stam CJ.
The application of graph theoretical analysis to complex networks in the brain.
Clin Neurophysiol. 2007 Sep 25

最近、神経科学にグラフ理論を応用するというスタイルのペーパーがビシバシと出ている。これは、brain imagingによって得られたデータの解析にグラフ理論を応用するという実験を精力的にやっているC.J.Stamのグループによるレビュー。増田直紀氏の著作を１冊でも読んでいれば、それ程苦労せずに理解できると思う。
この総説を読むと、現時点で神経科学においてグラフ理論がどのように応用されているのかが、非常によく分かる。また、いくつかの避けられない問題点も。

Stamのグループがとっている手法は、brain imagingのデータから仮想的なグラフを構築し、これを解析するという方法だ。

具体的には、まずresting-stateあるいはcognitive task下でEEGやMEGを測定し、次に各チャンネル間のsynchronization likelihood(SL)(Stam,2002)を算出する。任意のSL値を閾値(p)として設定し、SL値がpよりも大きいノード間ではリンクが存在し、SL値がpよりも小さいノード間ではリンクが存在しないと考える。そうすることによって、EEGまたはMEGのチャンネル数に近いノードをもったunweightedなグラフが構成される。その上で、degree distribution、synchronizabilityや、C(cluster coefficient)やL(characteric path length)などの"small-world　properties"を解析するのである。

現時点では、少なくともbrain imagingから再構成されたグラフは、randam　networkよりもsmall-world networkに近いようである。また、Barabasiのscale-free networkについては、脳に関しては肯定的な報告(Eguiluz VM, 2005)よりも、否定的な報告の方が多いようだ。

グラフとして示される脳のconnectivityは、resting-stateとcognitive taskでは余り変化せず、state-independentな傾向が示唆されている。しかし、教育歴(Micheloyannis,2006)や、遺伝的要因(Posthuma, 2002)によって変化しやすい傾向も示唆されていて、その意味では、グラフとして示される脳のconnectivityがあるい程度までは解剖学的なconnectivityも反映していると考えられるだろう。

また、以前このブログでも紹介したかもしれないが、Bassett DSらによるMEGのデータにグラフ理論を応用した研究では、大脳皮質のネットワークの各種パラメータ−が、大域のsynchronizationが起き始める閾値の近傍に位置していることが示されている(Bassett DS, 2006)。言い換えれば、大脳皮質のネットワークは、一種のphase transitin(相転移）またはパーコレーションのような非線形的な振る舞いを起こしやすいパラメーターをもっているということになる。

なお、f-MRIにグラフ理論を応用したArchardの昨年のペーパー(Archard S, 2006)では、皮質内に密な内部結合をもった巨大なクラスターが存在することが示されており、EdelmanとTononiの"dynamic core仮説"との関連から面白い。実際、僕はグラフ理論のことを初めて知ったとき、Dynamic core仮説は、EdelmanのNeural Darwinismから連続的な仮説ではなく、これにGiulio TononiとOlaf Spornsがグラフ理論を重ねることによって拡張されたものだと思ったのだが、今ではそれは確信に近いものになっている。

グラフ理論の脳科学への応用の臨床上の利点として、ネットワークに与えられるダメージが、ネットワークの挙動にどのような影響を与えるかを、定量的に調べることができるという点だ。Alzheimer病におけるニューロン数の減少や微小な脳梗塞はネットワークに対する"random damage"と考えられ、脳腫瘍や巨大な脳梗塞は"targeted damage"とみなすことができる。例えば、scale-free networkは、random damageには強いが、ハブを狙ったtargeted damageには弱いことが知られている。

このように、グラフ理論の神経科学への応用は色々と利点があるのだが、Stamらに代表されるグラフ理論の神経科学への用いられ方には、当然問題点もある。

最大の問題点は、MEGやEEG、f-MRIから「再構成」されたネットワークが、一体何を反映しているのかということだ。というのも、これらの仮想的なネットワークが大脳皮質の解剖学的なネットワークを反映しているというダイレクトなエビデンスは存在しないからだ。また、ネットワークの構造特性と種々の認知機能との関連も、明らかではない。

また、brain imagingのデータから仮想的なグラフを再構成する際には、いくつかのパラメーターを恣意的に設定する必要がある。Stamの例で言えば、Synchronization likelihoodやmean degreeなどのパラメーターの特定の値を閾値として設定し、これをもとに仮想的なグラフを再構成している。解析の段階で、恣意的な過程が避けられないという点で問題なのだが、この問題を解決するための工夫もなされているらしい。

また、実際の脳はweighted graph（重み付けされたグラフ）であり、directed graph（リンクに方向をもたせたグラフ）でもあると考えられるが、現時点でのほとんどの研究ではunweighted（重み付けのない０か1かというbinaryな強度のリンクからなるグラフ）かつunidirected graph（リンクに方向性の無いグラフ）として解析されている。このような単純化されたグラフで実際の脳を近似できるかどうかは疑わしい。

ただし、これらの問題点はあるにはせよ、グラフ理論はbrain imgaingのデータ解析にとって、今後魅力的な手段となるのは間違いないと思う。

ちなみに、精神科医として興味深いのは、ギリシャのMicheloyannisらによる研究だ。彼らは、Schizophreniaの被験者からEEGを測定し、上で述べたStamの手法によってネットワークを再構成してみると、健常郡よりも"small-worldらしさ”が損なわれていることを示している。今のところ、Schizophreniaに関してグラフ理論を応用した研究は、MicheeloyannisとBreakspearの２本くらいしか無いと思うが、特にこの論文については機会があれば詳しく取り上げてみたい。他に、Alzheimer病やepilepsyなどでも同様の研究がなされている。

グラフ理論による意識の仮説に関しては、以前もこのブログで紹介した、Tononiの"information integration theory"があげられる。この"information integration(Φ)"は、TononiとSpornらが提唱していた"complexity”という指標に近いものだ。Tononiの意識の理論は、情報科学におけるエントロピーを用いて、ネットワーク内の特定のクラスターにおける情報統合のcapacityを解析するという考え方だが、グラフ理論と言ってもここでは差し支えはないと思う。ただし、small-world networkやscale-free networkなどのネットワーク構造については余り触れられていない。

うーん、ここまで書いて力つきた。ここではとても書ききれないが、Buzsaki本でも詳しく取り上げられていたように、とにかくじわじわと面白くなってきているので、これから関連する論文を読みこんでみようと思う。

最近の音楽：Various artists"Pop Ambient　2001"(CD)
2004年から毎年購入している大好きなコンピレーションの2001年版をやっと見つけた。

最近読み始めた本：司馬遼太郎「空海の風景」
年末年始には実家に帰る予定だが、善通寺か室戸窟を訪ねてみたい。

中央アジア旅行

今日の夕方の便で、ウズベキスタン、トルクメニスタンへの旅行から帰国した。
現地では、ひたすらモスクや旧市街、バザールなどをブラブラして過ごした。タシケントはソ連時代に再建された大都会でみるべきものは少ないが、ブハラ、サマルカンド、ヒヴァなどの古都では随分とたくさんのモスクやミナレットをみた。可能であれば仏教遺跡で有名なテルメズ（これまでに超一級の仏像がいくつも発掘されている）にも行きたかったのだが、時間の都合がつかず、さらにアフガン国境に近いこともあり、今回は断念した。ひたすらサンダルで歩き過ぎて、足の裏がひび割れて出血したのには、正直まいった。

中央アジアの北朝鮮というキャッチフレーズで有名なトルクメニスタンは、現時点で単独での旅行がかなり困難のため、今回は旅行代理店を通じて現地ガイドを手配してもらった。それでも、国境を通過する際に５時間もかかったのには、辟易した。ウズベキスタンもみどころが多くてそれなりに楽しめたが、全く情報の無かったトルクメニスタンには随分と驚かされた。また現地の人も観光客ずれしてないので、とても気持ちよく過ごすことができた。仏教西漸の地であるメルヴの僧院の跡を訪れたときが、この旅行で最も感慨深い瞬間だったかもしれない。

イスラム圏への旅はこれで6回連続になるが、そろそろ全く違う文化圏を訪ねてみたいと思う。南米、東欧、あるいは、どこかの大自然とかがいいなあ。

ふう、明日（今日か・・）から、また仕事。
勉強もしなきゃ。